1.1 国外研究概况
韩国20世纪90年代初开始生产中药颗粒，主要生产单味中药颗粒，有300多个品种，均纳入国民医保用药范畴[3]。在新加坡等国，配方颗粒已经基本取代中药饮片[4]。
中药配方颗粒的产生源于对传统汤剂的改革，我国最早于20世纪50年代开展研究，当时广东星群制药厂创新使用煎煮的单味中药水剂代替中药饮片，服用方便，且深受群众欢迎。后来中药水剂的研究因当时政策、技术条件等原因，受阻停滞。中药配方颗粒正式研究始于1993年，江苏江阴天江药业有限公司和广东一方制药有限公司承担了国家中医药管理局课题“中药免煎饮片研究”，于1996—1997年相继研制出产品[5-6]。2001年国家药品监督管理局发布了《中药配方颗粒管理暂行规定》，统一了“中药新饮片”“单味中药浓缩颗粒”“免煎饮片”等名称，正式定名“中药配方颗粒”，中药配方颗粒正式纳入中药饮片管理范畴，实行批准文号管理。先后批准江苏江阴天江药业、广东一方制药、深圳华润三九现代药业、北京康仁堂药业、四川新绿色药业、培力（南宁）药业有限公司6家试点生产企业。目前，我国对于配方颗粒的生产仍处于试验研究阶段，对生产企业采取试点生产、从严管控的政策，现有700多个品种，基本涵盖了中医临床常用中药饮片品种，占到1 200余种商业中药饮片的一半以上，涉及中药材513个品种，其中《中国药典》2015年版收载品种403个，如人参、当归、党参、黄芪、大黄等，占全部收载品种的65.2%；其他药品标准（中药材）收载的品种110个，如《中华人民共和国卫生部药品标准》收载的品种九节菖、《中国药典》1977年版收载的品种五灵脂、地方中药材标准收载的品种刘寄奴等；其他为中药材的相应炮制品，如大黄除了有大黄生品配方颗粒外，还有其炮制品大黄炭配方颗粒、酒大黄配方颗粒、熟大黄配方颗粒等。中药配方颗粒在我国30个省的1000多家医院供临床使用，部分厂家的产品还远销美国、英国、德国、澳大利亚等28个国家。北京、广东等省份最早将中药配方颗粒纳入基本医疗保险用药目录[7]。由于中药配方颗粒按中药饮片管理，不算药占比，暂时未受医保控费、招标限价等政策影响，成为了中药行业中突出的增长点。2006—2016年，中药配方颗粒全国销售额由2.28亿元上升到118.25亿元，年平均增长率48.42%，远高于同期中药饮片26.7%的增速。2016年中药配方颗粒销售同比增长46.3%，预计2017年销售近125亿元。目前江苏天江、广东一方都成为国药集团旗下的企业，占据中药配方颗粒国内份额的一半以上[8]。2015年12月31日，原国家食品药品监督管理总局发布了《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》，拟实施中药配方颗粒品种由省级药品监管部门备案，有进一步放开企业准入门槛的意向，因存在争议，该办法至今仍未出台[9]。
2 中药配方颗粒存在的问题
2.1 中药配方颗粒（单煎）与传统汤剂（合煎）等效性争议
2.2 中药配方颗粒质量标准不统一问题
2.2.1 目前中药配方颗粒没有统一的国家标准 质量标准由试点生产企业自行制定，由于工艺不同，相关质量指标不尽相同，不同厂家的产品有效成分含量存在差异，有的品种相差悬殊，如有的企业规定黄连配方颗粒中小檗碱的质量分数不得低于15%，有的企业规定不得低于7%[19]。每单位质量颗粒折合饮片量不尽相同，如市场上不同厂家天麻配方颗粒每克相当于饮片的量为2.5～6.0 g，差异较大，这给临床调配和使用造成诸多不便，也势必会对临床疗效的一致性、稳定性产生不利影响，也会阻碍中药配方颗粒产业的健康发展[20-21]。广东、天津、甘肃等省先后制定了中药配方颗粒的地方标准，为统一标准做出了探索。为了保证成分和疗效的一致性，统一的中药配方颗粒国家标准亟待出台。
2.2.3 中药配方颗粒制备工艺不同 工艺与标准的关联紧密，不同的工艺往往会引起标准指标的差异。目前，试点生产企业多依据自身的条件与生产经验探索生产工艺，采用的工艺流程不同，提取、浓缩、干燥等工艺参数不同，选用的药用辅料品种、规格、用量也不同，有些差异很大，如有些厂家黄连配方颗粒是水提入药，有些厂家的是打粉入药，这就造成不同厂家的产品成分的差异，临床疗效的一致性、稳定性难以保证[22]。还应该注意的是，标准的检测指标毕竟有限，即使按标准检测符合要求，工艺的差异也会导致生物等效性的不一致。
2.2.5 药材质量存在差异 药材是中药配方颗粒原料的源头，是饮片炮制的原料。药材基原、产地、采收季节、植物部位、干燥及贮存方法等的差异对药材的有效成分含量都会产生影响。目前中药材“一药多源”的现象十分普遍，《中国药典》2015年版一部药材中153种为多基原药材，占到全部药材的近四分之一，如大黄的基原包括掌叶大黄、唐古特大黄、药用大黄，党参包括党参、素花党参、川党参。药材种植、采收、产地加工方法具有地域性，另外产区的气候、土质、水质变化和药材品种退化、变异以及农户种植、采收、产地加工不规范等问题，也都会影响药材的质量一致性和稳定性，势必会对配方颗粒的质量产生影响。
近年来，中药配方颗粒产业高速增长，越来越受到业界的关注，其药效一致性等基础研究不足的问题也越来越突出。如果这些问题不能妥善解决，尤其是标准不统一等突出问题不能尽快解决的话，按现有方式进行监督管理，甚至简单放开，其安全有效和质量可控不能充分保证，产业也不可能健康和可持续发展，甚至会给公众健康埋下重大隐患。针对存在的问题和争议，深入思考其深层次原因和内在逻辑，笔者提出对中药配方颗粒发展的思路，吸收了一些业内专家的观点，有些观点首次提出，供业界参考。
国家开展中药配方颗粒试点生产已近20年，尚没有统一的质量标准。随着中药配方颗粒用量的不断扩大，必须尽快解决统一标准的问题。应采用“质量源于设计”理念，对药材到成品各个环节实行全程质量控制，在基于对配方颗粒产品及其工艺充分理解的基础上，对其工艺进行规范，确定关键质量控制点，建立统一的中药配方颗粒国家标准，避免同一品种因不同企业采用不同的质量标准引起的成分、溶出及规格的差异，保证中药配方颗粒质量可控和临床疗效的一致性、稳定性。统一中药配方颗粒标准极为迫切，这是保证其安全有效和质量可控的基础性工作，应尽快列出时间表，3～5年内解决。可以规定再注册时，没有国家标准的中药配方颗粒暂缓；规范生产工艺、控制饮片和药材质量等相关工作一并进行。
3.1.2 建立中药配方颗粒的全程质量保证体系 制备工艺是中药配方颗粒质量的关键，药材、饮片是中药配方颗粒质量的源头，所谓全程质量保证体系就是不仅要在统一中药配方颗粒质量标准、规范其制备工艺上下功夫，还要向药材和饮片的源头延伸，实现全程质量控制和可追溯，这其实也是“质量源于设计”理念的进一步体现。要规范药材种植、饮片炮制、提取生产等各个环节的管理，企业要在统一中药配方颗粒国家标准的基础上，建立不低于国家标准的企业内控标准，并建立中药材、中药饮片、提取物等原料和中间体标准，建立各环节加工工艺规程和标准作业程序（SOP），建立全过程质量保证体系。
3.1.4 规范饮片炮制，保证其质量的一致性和稳定性 配方颗粒提取以饮片投料，饮片的质量直接影响提取物的质量。中药炮制是我国独有的传统制药技术，要充分发挥其增效、减毒等作用。要解决“一药多法”的问题，对全国中药炮制规范和地方炮制规范进行系统整理，以统一配方颗粒标准为契机，制定全国统一的炮制规范。炮制工艺应遵循古法，并采取能保证药效的现代研究成果。企业的炮制工艺研究应在执行规范的基础上，优化工艺参数，固定下来形成规范的企业炮制工艺规程，明确水头、火候、辅料等指标标准，实现中药饮片炮制标准化、规范化。鉴于目前中药饮片生产企业质量管理水平普遍不高的现状，应规定中药配方颗粒生产企业需具备饮片炮制能力或对饮片炮制质量负责，国家对中药配方颗粒生产企业的监督检查根据需要可向炮制环节延伸。
3.2 开展系统的传统汤剂与配方颗粒等效性研究，有序开发经方（复方）颗粒
3.2.2 有序开发中药经方（复方）颗粒 中药经方颗粒是充分利用积累上千年临床使用经验的经典方剂，保持传统汤剂原汁原味的以水作为溶剂的合煎方法，充分按照先煎、后下、久煎等要求，经提取、浓缩、干燥等现代工艺制成的中药颗粒，工艺的一致保证了其组分、疗效和原方的一致。这是《中医药法》规定经典方剂开发新药免药效、临床试验的依据所在，这种法律规定为开发中药经方颗粒提供了便利。应该遵循传统中医药特点，借鉴日本汉方药、中国台湾科学中药复方颗粒开发实践经验，鼓励企业开发经方（复方）颗粒。目前国家中医药管理局公布了《中药经典名方目录（第一批）》[29]，为了规范这项工作，建议国家在中药经典方剂目录的基础上，明确配方的剂量折算，建立开发指南，指导企业有序开发。通过5～10年的努力，逐步形成以中药经方（复方）颗粒为主，配方（单味）颗粒为辅的合理局面，既保证中医药辨证施治整体传统特色和经方疗效，又方便临方调剂、加减，让中药经方、配方颗粒以更优质的疗效服务临床。另外还有2个建议：一是由于经方颗粒采取传统群药合煎方式，每味药就有很多成分，多味药成分更多，如果分别要做每味药的特异鉴别和含量测定，工作量会很大，所以制备经方的标准汤剂，并标定为对照提取物，进行比对和“一标多测”更是一种实现整体质量控制、提高检测效率、降低检测成本的路径。二是经方颗粒开发可以尝试采取日本汉方药的方法，或借鉴其工艺严格遵循古法的模式，这或许是一条多快好省的捷径。
中药配方颗粒产地化提取的最大优势在于去掉了90%以上药渣，大大降低运输成本，这是一种既有利于保证质量又符合市场效率原则的做法。DMF制度由原料药生产企业自己建立，包括原料药生产设施、工艺流程、质量控制及质量体系等详细信息，把相关的信息提供给后续制剂企业，向监管部门备案。档案的建立一般涉及公开和非公开2部分。非公开部分一般是企业的核心内容，比如工艺参数机密，为防止核心机密泄露，由监管部门分发1个DMF号进行保密管理。对于保密文件，监管部门不立即进行审评，当生产企业在其申报的制剂中使用到该注册厂家的原料药时，应提供该厂家相应的DMF号，此时监管部门在审评制剂的同时对其进行审评。有必要对我国目前的中药提取物监管方式进行改进，对中药复方提取物适当放开，借鉴日本的汉方药做法[1]，允许经方颗粒由中药复方提取物直接投料。可以借鉴美国、欧盟原料药DMF方式，提取企业把中药提取物作为原料药按保密和非保密方式向监管报送中药配方颗粒、提取物、饮片、药材生产及质量控制文件。鼓励中药配方颗粒企业自己在产地设立提取分厂，这种方式可靠性更强，日本最大汉方药生产企业津村药业多年前就在中国建立了中药提取厂[1]。采取国际上成熟原料药管理方式，实现中药配方颗粒提取产地化，在保证质量的前提下，可以大幅降低成本，也对道地药材产地规范化建设起到推动作用，保护当地企业的积极性，有利于提升我国的中药配方颗粒、经方颗粒在国际上的竞争力。建立统一的国家标准后，可以在调研的基础上，在国家批准的中药配方颗粒试点生产企业内开展产地提取试点，取得成熟经验后逐步推广。
中医治病讲究辨证施治的整体观念，用药讲究君、臣、佐、使。如果不按中医药传统理论，用药论病不论证，就可能造成中药颗粒不合理使用，影响疗效，甚至产生严重的安全问题，这方面要吸取日本汉方药使用的教训[2]。鉴于中药配方颗粒、经方颗粒今后更为广泛的临床使用，在完善说明书的基础上，国家应组织专家编写具备中医药特色的配方颗粒临床使用指南，明确证候和病症的关联，实现中医辨证施治与按病论治有机结合；结合中药十八反、理法方要以及药效毒理研究成果，建立配方颗粒配伍及禁忌原则；指导医生尤其是西医医生按照中医药传统理论合理使用中药经方、配方颗粒，保证临床用药的安全有效。另外，保持中医药辨证施治整体理论特色也是我国中药配方颗粒进军国际市场的核心竞争力的关键所在。中药配方颗粒临床用药指南可以和统一的国家标准一并出台，也可以待条件成熟后再出台，定期修订。
目前中药配方颗粒采用一定克数的单剂量铝塑包装，颗粒折合饮片剂量在包装上标识，这就存在医生开方或药房调配需要折算饮片剂量、颗粒量不便于精准调配等问题，尤其是目前各企业产品折算量不统一情况下，更增加了工作难度。为了解决这问题，试点生产企业开发了中药配方颗粒智能调配系统，并在一些中医院的药房安装使用，中医大夫不需改变开方习惯，通过人工智能技术，系统可根据处方中药饮片的使用量自动折算为配方颗粒的使用量，系统自动取药、称量、调配及封装，单处方剂量的配方颗粒封装在一个密封包装里。与传统手工配药相比，具有剂量准确、调配速度快、降低医生和药房工作量、方便患者使用、减少粉尘污染等优点，有利于提高配方颗粒使用的积极性和患者用药的依从度。应当鼓励企业对现有智能调配系统不断优化，有序地推广使用，协调建立标准和发展指南。
中医药是中华传统文明的瑰宝，几千年来为我国人民的身体健康和繁衍生息做出了巨大的贡献，但传统中药饮片的汤剂煎煮费时、量大难服、携带不便，无法适应现代社会快节奏的需求，难以推广使用。中药配方颗粒是传统中药饮片、汤剂的改良产品，是中药现代化的一项成功探索，具有不须煎煮、即冲即用、方便使用的突出优点，使中药更易于被患者接受，为其更广泛地推广使用创造了条件。经过十几年的试点，中药配方颗粒在开发理念、生产工艺、质量标准、临床应用和监管方式等方面积累了经验，取得了进展。随着产业规模不断扩大，在临床应用中占有越来越重要的地位，但是，由于开始试点时的条件限制，其疗效一致性等基础性研究不充分、不系统的问题也显得越来越突出。有必要对试点工作进行认真总结，在充分分析、研究和论证的基础上，遵循客观规律，系统地开展基础性研究，科学地解决配方颗粒标准不统一、与传统汤剂不等效等突出问题和争议，否则，不仅会影响其安全有效和质量可控，甚至可能引发社会的质疑和否定，对产业的健康和可持续发展造成致命打击。需要强调的是，鉴于中药配方颗粒具备制剂属性的特点，笔者认为，产品不适于采取由省级监管部门备案的方式，否则易造成安全有效性的隐患。当务之急是尽快建立统一的中药配方颗粒国家标准，做好保证其安全有效和质量可控的基础性工作。有序开展系统的分煎与合煎等效性对比等基础性研究，让科学、客观的配方颗粒疗效一致性数据促进临床合理使用，增强社会认知，逐步形成以经方（复方）颗粒为主、单味配方颗粒为补充的合理局面，保持传统中医药理论的精髓，实现辨证施治与随证加减的统一。在保持中药传统工艺的基础上，科学地采用现代制药和质量控制技术，让中药配方颗粒更安全、更有效、更方便地服务于临床一线，让产业走上标准化、规范化、国际化的健康和可持续发展之路，并扩大中药在国际市场的份额，让中医药更好地为人类健康做贡献。
来源：何 军，朱旭江，杨平荣，宋平顺. 中草药, 2018, 49(19):4717-4725.
